導(dǎo)讀

穩(wěn)定性研究是貫穿整個IVD產(chǎn)品研發(fā)階段和支持IVD產(chǎn)品上市后研究的重要內(nèi)容，是產(chǎn)品有效期的設(shè)定依據(jù)，可以用于對產(chǎn)品生產(chǎn)工藝、配方選擇、包裝材料選擇合理性的判斷，同時也是制定產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ)，因此穩(wěn)定性研究作為一項獨立的注冊資料是非常值得我們重視的，在穩(wěn)定性研究過程中應(yīng)該考慮到哪些方面，應(yīng)該遵循什么樣的基本原則需要我們深入的探討，因為絕大部分IVD產(chǎn)品均含有生物活性成分，因此本文參考了生物制品穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）的相關(guān)要求，分八個方面闡述了對產(chǎn)品穩(wěn)定性研究一些淺顯的理解。

方案

在開展穩(wěn)定性研究之前，首先需要制定穩(wěn)定性研究的方案，包括確定研究用的樣品、研究設(shè)定的條件、具體的研究項目、持續(xù)的研究時間、如何進行運輸研究以及最后對研究結(jié)果的分析等。對于我們常見的IVD產(chǎn)品一般包括三個方面的穩(wěn)定性研究：長期（實時）穩(wěn)定性研究、加速穩(wěn)定性研究、強制條件穩(wěn)定性研究，長期穩(wěn)定性研究是制定產(chǎn)品保存條件及有效期主要依據(jù)，加速和強制穩(wěn)定性研究是用于了解產(chǎn)品在短期偏離正常保存條件或極端條件下的穩(wěn)定性情況，當(dāng)然也可以作為確定保存條件和有效期的參考數(shù)據(jù)。無論做哪一種穩(wěn)定性研究，都需要對所選用的試驗方法進行驗證，確保其不會因為人員、時間、環(huán)境等外部因素帶來不可接受的試驗誤差、對于長期穩(wěn)定性研究尤其應(yīng)注意其選用的試驗方法應(yīng)與產(chǎn)品出廠放行時所用的檢驗方法一致。

樣本

在穩(wěn)定性研究過程中一般應(yīng)至少選用三個批次的樣品進行試驗，各個階段穩(wěn)定性研究樣品的生產(chǎn)工藝與質(zhì)量要求均應(yīng)保持一致，每批產(chǎn)品的數(shù)量應(yīng)至少滿足穩(wěn)定性研究的需要，但如果產(chǎn)品的生產(chǎn)批量大小可能會對產(chǎn)品的實際性能造成影響的話，在成本可控的前提下建議可以采用強制條件穩(wěn)定性研究，例如：滿負荷批量生產(chǎn)三批產(chǎn)品進行產(chǎn)品穩(wěn)定性研究。產(chǎn)品的包裝材料應(yīng)保持與實際儲存采用的包裝材料相同，以驗證包裝材料是否對產(chǎn)品的穩(wěn)定性會造成影響。

條件

穩(wěn)定性研究應(yīng)根據(jù)研究目的和產(chǎn)品的本身特點對研究條件進行摸索和優(yōu)化，不應(yīng)千篇一律的套用其他產(chǎn)品的驗證方式。在試驗條件選擇時應(yīng)充分考慮今后的儲存、運輸以及使用的全過程，分析匯總在這個過程中可能各種影響因素，盡量模擬實際的儲運和使用環(huán)境制定長期、加速和強制條件試驗等穩(wěn)定性研究方案。例如對于溫度的研究，長期穩(wěn)定性的溫度條件應(yīng)與實際保存條件一致，強制條件試驗中的溫度應(yīng)達到可以觀察到樣品發(fā)生性能降低并超出質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的目的，加速穩(wěn)定性研究的溫度條件一般介于長期和強制條件之間，通常用于反應(yīng)產(chǎn)品可能短期偏離于試劑保存條件的情況，比如運輸途中的段時間溫度超限是否會對產(chǎn)品的性能造成影響。或者對于免疫層析類產(chǎn)品對于環(huán)境的濕度要求較高，但是如果能夠證明產(chǎn)品的包裝容器具有良好的密封性能，則無需在對不同濕度條件的穩(wěn)定性進行研究。再比如大部分診斷試劑均含有液體成分，正常狀態(tài)下試劑瓶應(yīng)直立放置，但如果試劑瓶被橫置、倒置導(dǎo)至試劑液體接觸到瓶蓋的密封部分導(dǎo)至液體滲出、氧化、或腐蝕密封圈導(dǎo)至密封圈中的化學(xué)成分融入試劑中造成性能改變等情況出現(xiàn)，則需要在穩(wěn)定性研究過程中設(shè)置不同的試劑瓶放置狀態(tài)進行充分的評估，或者應(yīng)識別這種可能的風(fēng)險采取有效的措施提醒用戶在儲存或運輸過程中不要橫置或倒置產(chǎn)品。

項目

穩(wěn)定性應(yīng)該做哪些項目？一般來說我們都是采用《產(chǎn)品技術(shù)要求》中已規(guī)定的項目，但作為穩(wěn)定性研究的研究人員并不應(yīng)該人云亦云，不究其根本，所以在選擇穩(wěn)定性研究項目時應(yīng)充分的考慮產(chǎn)品敏感的，且可能反映產(chǎn)品質(zhì)量、安全性、有效性的考察項目。比如功能性試驗一般包括敏感性、特異性、重復(fù)性、檢測限、線性范圍等，在研究過程中所使用的參考品應(yīng)該是經(jīng)過標(biāo)準(zhǔn)化的物質(zhì)，不建議采用隨意的選取的臨床樣本，避免出現(xiàn)評估結(jié)果的隨機性錯誤以及系統(tǒng)性偏差。對于重要的檢驗時間點，比如年度檢測應(yīng)對全部項目進行檢定。在長期穩(wěn)定性研究過程中發(fā)現(xiàn)產(chǎn)品性能下降或者出現(xiàn)不符合標(biāo)準(zhǔn)的情況，建議對產(chǎn)品的不同組分進行鑒定，以明確導(dǎo)至性能下降的原因，并在改進之后重新進行穩(wěn)定性研究時著重觀察其變化趨勢，評估改進的效果。

時間

參考藥品生物制品的相關(guān)指導(dǎo)原則要求，長期穩(wěn)定性研究時間設(shè)定的一般原則是“第一年內(nèi)每隔三個月檢測一次，第二年內(nèi)每隔六個月檢測一次，第三年開始可以每年檢測一次。如果有效期為一年或一年以內(nèi)，則長期穩(wěn)定性應(yīng)為前三個月每月檢測一次，以后每三個月一次”。但上述建議并不能作為金科玉律照搬引用，還是要根據(jù)具體情況靈活的在研究方案中設(shè)定檢測時間點，例如基于初步穩(wěn)定性研究結(jié)果，針對產(chǎn)品性能可能會劇烈變化的時間段進行更加密集的檢測。原則上長期穩(wěn)定性應(yīng)盡可能做到產(chǎn)品不合格為止，強制和加速穩(wěn)定性研究應(yīng)觀察到產(chǎn)品不符合產(chǎn)品技術(shù)要求規(guī)定。穩(wěn)定性研究按照目前的法規(guī)要求可以持續(xù)要注冊申報遞交之前，也就是說在注冊檢驗及臨床試驗過程中穩(wěn)定性研究并不一定全部完成。

運輸

在運輸穩(wěn)定性研究階段應(yīng)該在擬定的冷鏈保存和運輸條件基礎(chǔ)上完成，要充分考慮運輸?shù)穆肪€、交通工具、距離、中轉(zhuǎn)次數(shù)、時間、條件（溫度、濕度、震動等）、包裝情況（內(nèi)包裝、保溫措施等）、溫度監(jiān)控器情況（溫度監(jiān)控器的數(shù)量、位置）等。同時也應(yīng)按照最惡劣的條件進行模擬，期間可以設(shè)置最長距離、溫度極冷或極熱、中轉(zhuǎn)期間脫離冷鏈（考慮脫離后的環(huán)境溫度、脫離的次數(shù)、脫離的總時間等）等，應(yīng)通過運輸穩(wěn)定性研究確認(rèn)在規(guī)定的保存條件下產(chǎn)品的運輸穩(wěn)定性以及在短暫脫離規(guī)定保存條件下運輸對產(chǎn)品穩(wěn)定性的影響情況。

結(jié)果分析

穩(wěn)定性研究應(yīng)按照擬定好的研究方案執(zhí)行，并在方案中設(shè)定可接受的標(biāo)準(zhǔn)范圍（不低于產(chǎn)品技術(shù)要求中的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)），以便于最終對研究結(jié)果進行有效的分析。對于不同批次的產(chǎn)品穩(wěn)定性研究結(jié)果應(yīng)該具有較好的一致性，以驗證產(chǎn)品的批間差異。同批次產(chǎn)品在不同時間的檢測結(jié)果應(yīng)進行變異分析，觀察其性能下降的趨勢，再根據(jù)已設(shè)定的可接受標(biāo)準(zhǔn)確定產(chǎn)品的有效期和保存條件。

應(yīng)用

穩(wěn)定性研究結(jié)果的實際應(yīng)用在產(chǎn)品說明書或產(chǎn)品標(biāo)簽的擬定中，在這兩份材料中根據(jù)現(xiàn)有的法規(guī)要求應(yīng)明確標(biāo)示出產(chǎn)品的有效期和保存條件。同時，在注意事項中也應(yīng)注明在穩(wěn)定性研究過程中發(fā)現(xiàn)的可能對產(chǎn)品性能帶來風(fēng)險的情況或行為，例如：受否可以被冷凍、是否要對光照敏感需要避光、是否對濕度敏感需要干燥環(huán)境等。開封后穩(wěn)定性與開封前不一致的產(chǎn)品應(yīng)標(biāo)明其開封后的保存條件和有效期限，對于凍干的產(chǎn)品應(yīng)表明其復(fù)溶后產(chǎn)品的保存條件和穩(wěn)定性等。

來源：小桔燈網(wǎng)  作者：lukezhang